Axe 3 : Neuro-biomécanique / Troubles de la motricité dans les pathologies neuro-développementales

Notre projet de recherche vise à étudier les liens entre développement moteur, cognition et interactions sociales chez l’enfant, en se basant sur des modèles animaux et des études cliniques. Nous souhaitons développer des approches multidisciplinaires pour mieux comprendre les troubles neurodéveloppementaux (TND) : questionner les mécanismes neuronaux impliqués dans le développement et l’apprentissage moteurs chez des individus au développement typique ou des patients ayant des troubles moteurs d’origine neurologique ou neuro-développementale, et proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Notre objectif à long terme est d’identifier des marqueurs pronostiques  des troubles précoces du développement neuro-moteur et de contribuer à une meilleure prise en charge des enfants présentant des difficultés motrices sur la base de preuves scientifiques (Evidence-Based Practice) qui pourront alimenter la formation et les préconisations pour les professionnels impliqués dans la rééducation mais aussi étayer le dialogue avec parents et jeunes patients, dans le but d’améliorer leur qualité de vie et dans une démarche de prévention du développement de troubles associés : développement cognitif, psychosocial, estime de soi, comportement, communication et interactions sociales.

Le bon fonctionnement du cerveau nécessite une grande précision dans le câblage des neurones, processus contrôlé par les molécules de guidage qui peuvent être des molécules d’adhésion ou des ligands sécrétés et leur famille de récepteurs transmembranaires. Notre groupe étudie la mise en place des structures impliquées dans la motricité, parmi lesquelles la migration et la croissance axonale des neurones précérébelleux et des motoneurones, bulbaires et spinaux – ces structures sont impliquées dans la motricité fine et globale, les mouvements de la face, la respiration et également dans la déglutition. Et d’autre part, nous analysons le développement des masses musculaires et du pool de cellules satellites, notamment au niveau du diaphragme. Nous nous intéressons aux voies de signalisation en aval des récepteurs des facteurs de guidage et qui permettent la transduction des signaux de l’environnement cellulaire au cytosquelette des cellules neuronales et musculaires, avec un intérêt particulier pour les Rho GTPases Des données obtenues récemment dans des modèles mutants de souris ont mis en évidence des anomalies de positionnement des neurones lorsque ces voies sont affectées.  Le facteur d’échange Trio-GEF a été décrit comme acteur de leur signalisation, tant dans la migration neuronale que la croissance axonale. Trio intervient aussi dans la maturation du muscle.

Il existe aussi des anomalies dans la substance blanche du SNC et chez l’Homme également, en cas de prématurité et de troubles du neuro-développement, dues à des altérations génétiques dans la signalisation des molécules de guidage. Des lésions neuronales et musculaires chez les jeunes enfants sont également associées à des infections virales ou bactériennes pendant la grossesse et la période néonatale, ce qui pose la question du rôle de l’inflammation dans la genèse de ces lésions.

Projets de recherche

Troubles neuro-moteurs liés aux Rho GTPases : impact de l’inflammation gestationnelle et de la prématurité

Il s’agit de déterminer si une inflammation fœto-maternelle, associée à des mutations du gène TRIO (impliqué dans la régulation des Rho GTPases), peut induire des troubles neuro-développementaux. En effet, chez l’Homme, des mutations hétérozygotes du gène TRIO (impliqué dans la régulation des Rho GTPases), ont été trouvées dans différentes pathologies neuro-développementales et psychiatriques – troubles du spectre autistique, retard mental, épilepsie, bipolarité, schizophrénie. 

Notre hypothèse de travail est qu’une inflammation placentaire exacerbe et révèle les défauts de développement neuronal liés aux mutations hétérozygotes de TRIO.

En combinant des approches génétiques, immunologiques et comportementales, nous souhaitons établir un modèle animal pertinent pour étudier les mécanismes sous-jacents aux troubles neuro-développementaux associés à la prématurité et à l’inflammation.  Nous étudions pour cela l’impact de l’inflammation sur le câblage neuronal, le développement du système nerveux central et des masses musculaires chez des souris mutantes pour TRIO. Grâce à l’analyse de cette voie de signalisation via Trio, nous obtiendrons une meilleure compréhension des signaux moléculaires et cellulaires et des facteurs multiples conduisant aux pathologies neuro-développementales dans le contexte inflammatoire de la grossesse, et l’identification de marqueurs pronostiques des troubles précoces du développement neuro-moteur.

Ce projet a été conçu et est réalisé avec Jérôme Delon, spécialiste des Rho GTPases et immunologiste (I. Cochin), avec collaboration avec Céline Méhats, spécialiste du placenta et en physiologie de la grossesse (I. Cochin). Le suivi échographique est réalisé avec la plateforme Imagerie du Vivant (PIV) de l’I. Cochin. (L’autorisation du comité d’éthique pour ce projet a été accordée (référencée sous le numéro APAFIS #39012-2022022217388377 v8) pour une durée de 5 ans, le 17 novembre 2022).

Vers une recherche clinique visant la prise en charge précoce des troubles moteurs affectant la mobilité/déplacements en neurologie pédiatrique

Impact de l’utilisation précoce du fauteuil roulant électrique (FRE) : à quel moment, et comment le proposer ? Nous proposons d’ouvrir un nouveau champ de recherche en considérant les conséquences motrices, cognitives et psycho-sociales, de l’enfance à l’âge adulte, selon le moment de la mise en place du FRE aux différents âges du développement de l’enfant ayant une PC, peu ou non déambulant.

Les études démontrant l’impact des déplacements actifs sur le développement moteur, cognitif et psycho-social de l’enfant typique sont nombreuses. En revanche il n’existe pas d’études scientifiques et cliniques sur la préconisation de la mise en place précoce d’un fauteuil roulant électrique (FRE) chez l’enfant peu ou non déambulant ayant une paralysie cérébrale (PC) comme outil de déplacement actif et facteur de stimulation de développement cognitif et psycho-social – dès l’âge auquel l’enfant au développement typique est susceptible de marcher.

Les troubles du neuro-développement se manifestent précocement et très fréquemment par des troubles de la motricité fine ou globale, tandis que les défauts cognitifs et comportementaux sont détectables à des stades plus tardifs. L’origine embryonnaire et périnatale de ces troubles de la motricité et de la coordination est encore mal caractérisée anatomiquement. Les données montrent pourtant que les caractéristiques des actions motrices doivent maintenant être prises en considération pour comprendre l’ontologie de la cognition et ne doivent pas seulement être considérées comme des processus résultant de la cognition, mettant en exergue les liens physiologiques et cliniques entre le développement moteur (contractions musculaires et mouvement) et cognitif. 

Nous développons une analyse des parcours et prise en charge des troubles neuro-développementaux chez le jeune enfant, en particulier la motricité ; nous étudierons les contextes et outils de déplacement proposés dans leur prise en charge thérapeutique dès la naissance.

Ces études visent à étudier les rôles de la prise en charge thérapeutique de la mobilité du jeune enfant atteint de troubles moteurs d’origine neurologique sur le développement global : sensori-moteur, psychosocial et cognitif. Ce projet a été conçu en collaboration avec le Dr V. Quentin (médecin MPR, Médecine Physique et réadaptation, cheffe de service du pôle de soins Médicaux et de Réadaptation (SMR) –  enfants du Service de rééducation des pathologies neurologiques congénitales aux Hôpitaux Paris Est Val de Marne), Marianne Barbu-Roth (spécialiste du développement de la motricité des bébés, Paris Cité et des liens entre développement locomoteur et neuro-visuel), Lise Charissou (sociologue, chercheur associée à ToNIC Toulouse, spécialiste en sociologie du sport et Jessica Tallet (MCF au laboratoire ToNIC et travaillant également sur mouvement et paralysie cérébrale).